به نام خدا بخش اول: سواالت تاریخچه 1.شرکت سیناژن از چه زمانی چگونه و با چه هدفی فعالیت های خود را آغاز نمود نحوه ی تشکیل و آغاز به کار شرکت سیناژن به این شکل بود که در سال 7711 چندین فرد تحصیل کرده خارج از کشور پس از بازگشت به ایران تصمیم به کار در زمینه ی بیوتکنولوژی گرفتند. همانطور که میدانید تحریم در زمینه ی بیوتکنولوژی مربوط به تحریمهای هسته ای 71 سال گذشته نیست بلکه ما در زمینه بیوتکنولوژی از 01 سال پیش تحریم بوده ایم و مواد و تجهیزات الزم مثل فرمانتورها و بیوراکتورهای باالی 71 لیتر را کشورهای اروپایی در اختیار ما قرار نمی دهند. زمانی که دوستان ماهم به ایران بازگشتند این تحریم ها وجود داشت و نمیتوانستند مواد و تجهیزات مورد نیاز خود را تهیه کنند و وقتی مواد مورد نیاز خود را از طریق واسطه تامین می کردند یا زنجیره سرد آنها رعایت نشده بود و یا زمان تحویل به قدری طوالنی می شد که کارهای تحقیقاتی با مشکل روبه رو می شد. این دوستان با مشورت با چندین محقق روسی اقدام به ساخت Taq DNA Pol کردند. در واقع سیناژن از زیرزمینی در شهرک غرب )تهران( آغاز به کار کرد. آنها بعد از تایید آنزیم در آزمایشگاه خود آنزیم را در اختیار سایر آزمایشگاه ها قرار دادند که با استقبال باالی مصرف کننده ها روبه رو شد. بعد آنها به دنبال ساخت سایر مواد و کیت های الزم برای تحقیقات بیوتکنولوژی و مهندسی ژنتیک رفتند. وقتی شما محصولی برای تحقیقات میسازید کف مالحظالت کیفی را دارید چون در صورت عدم کیفیت محصول شما نهایتا یک آزمایش یا تحقیق خراب میشود. وقتی آنها رضایت آزمایشگاههای تحقیقاتی ژنتیک و بیوتکولوژی را دیدند به آنها اعتماد به نفس برای ورود به مرحله دوم را داد. مرحله دوم تشخیص است. چون تشخیص یک سطح مالحظات کیفی باالتری دارد. بر اساس نتایج تشخیص درمان بیمار صورت میگیرد و در صورت اشتباه در تشخیص به طور غیر مستقیم در درمان نیز تاثیر میگذارد. پس نگرانی کیفی باال می رود. سیناژن در مرحله دوم کیتهای تشخیص بیماری های عفونی با روش های مولکولی را تولید کرد که به تشخیص HCV HPV HIV هلیکوباکترپیلوری و.. کمک می کرد و سپس پروژه های عظیم ساخت آنتی بادی مونوکلونال های تشخیص گروه های خونی آغاز شد. همان طور که می دانید در حال حاضر کشورهای زیادی این تکنولوژی را ندارند. هم کیت های PCR و هم کیت های گروه خونی ما در آزمایشگاه ها به خوبی جواب دادند به طوری که سازمان انتقال خون این کیت ها را تایید و از آنها استفاده کرد. این پیشرفت ها تا سال 7711 شکل گرفته بود. از سال 7711 بنده )دکتر حامدی فر( به عنوان مشاور تضمین کیفیت در سیناژن مشغول به کار شدم. در سال 7711 مدیر عامل وقت شرکت به آمریکا بازگشتند و بنا به نظر هیات مدیره شرکت بنده به عنوان مدیر عامل انتخاب شدم. در این مرحله اعتماد به نفس سیناژن باال رفته بود آزمایشگاه های تشخیص طبی به ما اعتماد داشتند و ما با سازمان انتقال خون کار میکردیم و چون من داروساز بودم تمایل داشتم که وارد عرصه ساخت دارو شویم و از سال 7711 ما وارد عرصه ساخت داروهای بیوتکنولوژی شدیم. اولین محصولی که در سیناژن تولید شد چه بود و در چه زمانی آنزیم Taq DNA Pol اولین محصول سیناژن بود که در سال 7711 تولید شد..0
بخش دوم: سواالت تخصصی ایمونولوژی تا کنون داروهای زیادی توسط شما تولید شده اند که سهم زیادی از این داروها مانند ReciGen CinnoVex PegaGen CinnoTec و Adalimumab ایمونولوژیک از کجا ناشی می شود مربوط به فیلد ایمونولوژی می باشد. این عالقه به تولید داروهای.7 در واقع ما بر اساس مزیت رقابتی شرکت استراتژی خودمان را مشخص کردیم. مزیت رقابتی ماهم این بود که ما دانش ساخت پروتئین های نوترکیب را داشتیم. داروی Cinovex به این علت انتخاب شد که باالترین میزان واردات را داشت و آمار بیماران ام اس در کشور در حال افزایش بود. زمانی که ما این پروژه را اغاز کردیم پروژه های مشابهی در کشور وجود داشت اما همه آنها بر روی باکتری کار می کردند و هیچ کدام بر روش mammalian کار نکرده بودند. در واقع رویکرد ما ایمونولوژیک نبود بلکه trend development دارو در دنیا به سمت ایمونوتراپی رفته است. بنابراین ما هدفمان را به سمت داروهای ایمونولوژیکی بردیم که در دنیا در حال گسترش یافتن است. دو داروی و CinnoVex تفاوت این داروها چیست ReciGen IFN-β هر دو هستند که برای بیماران مبتال به MS استفاده می شود..0 هیچ تفاوتی از لحاظ ماده فعال دارویی ندارند. فقط از لحاظ فرموالسیون باهم فرق می کنند یعنی Cinnovex 71 مایکروگرم به صورت پودر لیوفیلیزه است که االن به شکل مایع درآمده است. Recigene به شکل دوزهای 44 مایکروگرمی است. Cinnovex استراتژی درمان low dose دارد اما Recigene استراتژی درمان high frequency high dose دارد. مثال وقتی بیماری تحت درمان با cinnovex قرار می گیرد هفته ای 71 مایکروگرم دارو دریافت میکند و زمانی که تحت درمان با recigene قرار می گیرد هفته ای سه مرتبه 44 مایکروگرم دارو دریافت می کند. خب داروی مورد عالقه ی ما Adalimumab که اخیرا به سبد تولید شما اضافه شده و یک آنتی بادی مونوکلونال هست و اهمیت این مولکول های پر ارزش بر کسی پوشیده نیست. چه زمانی تصمیم به تولید این آنتی بادی گرفته شد و به چه روشی در سیناژن تولید می شود.7 شروع تولید این دارو به سال 7717 بر می گردد. آدالیمومب یک آنتی بادی مونوکلونال است که در CHO رده سلولی Mammalian بیان می شود. ژن آدالیمومب را بر اساس سکانس دارو سفارش دادیم و برای ما سنتز کردند. سپس ژن را درون سلول CHO ترانس فکت کردیم. درحال حاضر توسعه ی دارو در دنیا به این شکل نیست که کسی بگوید من همه کار را خودم می خواهم انجام بدم چون کارها به شدت تخصصی شده است. به عنوان مثال در دنیا 11 شرکت کارشان gene synthesis است 11 شرکت کارشان ترانسفکشن و تولید سلول است. در واقع در شرکت های بزرگ دارویی دنیا تیم های R&D مسئول ایده و مدیریت پروژه هستند. ما نیز با همین الگو پیش می رویم. یعنی ما سکانس ژن را انتخاب و مشخص می کنیم و سپس توسط شرکت های سازنده ژن مورد نظر ما ساخته می شود سپس ژن را کنترل خواهیم کرد تا همان ژن مورد نظر ما باشد. در مرحله بعد ژن به شرکتی که تخصص آن ترانس فکت کردن ژن درون سلول است داده می شود تا ژن مورد نظر
ما را درون سلول mammalian ترانس فکت کنند. این سلول در این مرحله هنوز پایدار نیست و کارهای کلونینگ آن انجام نشده است. که کارهای کلونینگ stable cell line و انتخاب محیط کشت در شرکت خودمان انجام می شود. این مرحله ابتدای مرحله آزمایشگاهی است. اصل قضیه تولید داروی بیوتکنولوژی scale up دارو است. موضوع اصلی در داروهای بیوتکنولوژی وقتی شما ادعای Biosimilarity دارید این است که داروی شما باید finger print brand داروی اولیه باشد. هر دارویی که سکانس آدالیمومب دارد Biosimilar هیومرا )humira) نیست هر Biosimilar IFNβ1 آوانکس )Avonex( نیست چرا کوچکترین تغییر در گلیکوزیالسیون فارموکنتیک دارو را تحت تاثیر قرار میدهد. به همین خاطر خیلی مهم است که در تمام مراحل Biosimilarity از ابتدای development تا انتها باید دقت شود که دارو finger print brand اینکه صرفا آدالیمومب ساخته شود. که بعد از کلونینگ و پایدار کردن سلول ها کار scale up آن را انجام می دهیم. باشد نه در حال حاضرآدالیمومب در بیوراکتور 0111 لیتر تولید می شود که با توجه به نیاز کشور یک تا دو run بیوراکتور 0111 لیتر مصرف کشور را می دهد ولی هدف ما صادرات این دارو است. یعنی برای این محصول روی بازارهای صادراتی آن خیلی حساب باز می کنیم. بعد هم دارو وارد مراحل خالص سازی می شود. برای Biosimilarity یک طیفی وجود دارد اما واقعیت این است سینورا چه در مطالعات آزمایشگاهی و چه در مطالعات بالینی دقیقا مشابه Humira عمل می کند. 4. شما چه تمهیداتی در نظر گرفته اید که آنتی بادی مونوکلونال 1 سال بعد کیفیتی مانند سال اول داشته باشد مفهوم تضمین کیفیت به همین منظور ازمرحله ایده وجود دارد و در تمام مراحل تولید باید مستندات کافی برای توضیح چگونگی پیشرفت کار وجود داشته باشد. سپس در قالب یک سری دستور العمل ها یعنی به صورت SOP در می آید. و سری به سری ساخت باید بر اساس SOP نوشته شده انجام شود و بعد آن سری به سری ساخت بر روی اسنادی با نام batch record production ثبت می شود. این عوامل کنترل تولید است چراکه نمی خواهیم ساخت محصول به انتها برسد و اگر خوب نبود آن را دور میریزیم و مشخص است که هزینه زیادی تحمیل می شود. در دو مرحله دارو وارد مرحله کنترل کیفی می شود. یک مرحله زمانی است که پروتئین آماده فرموالسیون می شود که به این مرحله drug substance گفته می شود. این تست ها بخش به بخش در مقایسه با Humira انجام می شود یعنی از نظر biological activity و خلوص با داروی برند مقایسه می شود و اگر تایید شود پروتئین وارد مرحله فرموالسیون می شود. مرحله دوم کنترل کیفی برروی محصول نهایی انجام می شود در این مرحله نیز داروی تولیدی با داروی برند مقایسه میشود. پاسخ شما نسبت به انتقاداتی که به سیناژن وارد می شود چیست )برای مثال وارد کردن سل الین ارزش چندانی ندارد و یا اینکه این ها پایداری باالیی ندارند(.1 این دوستان آشنایی با صنعت تولید داروی بیوتکنولوژی ندارند و بیش تر با سیستم های کیفی آشنایی ندارند. مهم نیست سلول در آزمایشگاه خودتان و یا در آزمایشگاه همسایه develop شود. این سلول تولیدی سلول مادر است. از سلول باید یک working cell bank master cell bank درست کنید و سپس از master cell bank working تهیه می شود که ما از استفاده می کنیم. مسلم است که اگر یک سلول را مدام پاساژ بدهید این سلول ژن خود را از دست می دهد. ما که هر روز در حال تولید 71 دارو هستیم خیلی بهتر این موضوع را نسبت به اشخاصی که فقط در حد پایان نامه های کشت سلولی کار کرده اند می دانیم. این موضوع جز بدیهیات صنعت تولید داروی بیوتکنولوژی است که باید از سلول خود master
cell bank و working cell bank داشته باشید. باید برای master cell bank مرتب تست بگذارید و به شکل دوره ای آن را چک کنید و stability ژن را بررسی کنید. در واقع ما پروفایل بررسی سل بانک داریم و این اصال مهم نیست که سلول را خودت درست کرده باشی و یا از جایی آن را خریده باشی باید سلول را حفظ کنید. این افراد فکر میکنند زمانی که سلول را کلون کرده و از آن مثال آدالیمومب می سازند این قدر این سلول ها را پاساژ می دهند تا این که کامال آنها از بین می روند سپس چون توانایی تولید سلول دارند دوباره خودشان این سلول را تولید و کلون می کنند اما چون سیناژن سلول را از جای دیگری خریده و خودش تولید نکرده بعدا تمام شده و دیگر سلول ندارد. در صورتیکه موضوعی را متوجه نیستند هیچ کس اجازه ندارد دوباره سلول را کلون کند چون بعد از کلون مجدد یک آدالیمومب دیگر ساخته می شود و دوباره تمام مطالعات بالینی مجدد باید روی این رده سلولی انجام شود. بنابراین اگر یک سلول develop کردید و از آن یک داروی ساختید و با ان دارو پرونده تشکیل دادید و مطالعات بالینی انجام شد و وارد بازار گردید تا روز آخر دنیا که دارو را می سازید باید از همان سلول اصلی دارو را تولید کنید. چه بلد باشید سلول را کلون کنید و چه بلد نباشید که این سلول را کلون کنید باید سلول اصلی خود را حفظ کنید. ما کلونینگ بلدیم در واقع کلونینگ و ترانس فکشن اصول اولیه تمام آزمایشگاه هاست اما توجه کنید در مسیر صنعتی شما باید کار درست صحیح و منطقی را انجام دهد. در واقع برخی افراد با توجه به یک سری تصورات غلط فرهنگ علمی فکر می کنند که این افتخار است که همه کار پروژه صنعتی را خودمان انجام دهیم. اگر روزی به این مرحله برسیم که هیچ کجای دنیا به ما خدمات سنتز ژن و کلونینگ و ترانس فکشن ندهد ما می توانیم تمام مراحل را خودمان انجام دهیم )مانند که تمام مراحل آن درون سیناژن انجام می شود( و این موضوعاتی که مطرح می یکسری دیگر از محصوالت نظیر سینوپار شود به خاطر عدم اشراف است. تا کنون داروهای Biosimilar متعددی برای Adalimumab تاییده ی FDA گرفته اند. برای مثال دو شرکت داروسازی هندی در سال های 0174 و 0176 برای داروهای خود به نام های تجاری Exemptia و Torrent's Adfrar موفق به دریافت تأییده ی FDA شده اند. همچنین است. آیا CinnoRA نیز موفق به انجام این مهم شده است Amjevita نیز در 0176 تأییده ی FDA گرفته.6 هنوز هیچ آنتی بادی مونوکلونال Biosimilar برای آدالیمومب approval FDA نگرفته است و شاید فقط FDA submit گرفته باشند. هند جز Organization( WTO )World Trade است و بنابراین یک patent دارند. آنها یک تغییر در داروی آدالیمومب داده اند و به خاطر همین تغییر دقیق ا مشابه Humira نیست. با وجود طیف گسترده ی نمونه های خارجی CinnoRA داروهای ساخت خارج از ایران مقایسه شده است تا چه حد توان رقابتی دارد آیا اثر بخشی آن با.1 اول یک گریزی به این موضوع بزنیم که داروی Biosimilar چگونه وارد بازار می شود در ابتدا دارو سنتز میشود و سپس scale up صورت می گیرد وقتی اطمینان حاصل شود که در تست های آزمایشگاهی)فیزیکی شیمیایی بیولوژیک( قادر به تولید دارو هستیم پرونده دارویی را در سازمان غذا و دارو submit می کنیم. اگر سازمان در پرونده و اطالعاتی که ارایه شده ایرادی وارد نکند از شرکت ما بازدید کرده و از لحاظ Practice( GMP )Good Manufacturing داروی مورد نظر را بررسی می کنند وهمزمان از خط تولیدها نمونه برداری می کنند. این نمونه ها را به آزمایشگاه مرجع سازمان غذا و دارو می فرستند. آزمایشگاه مرجع تست هایی با کمک آزمایشگاه های همکار در خارج کشور انجام می دهند. پروتکل آن توسط یک
پزشک متخصص از اساتید دانشگاه به عنوان مجری طرح نوشته می شود و سیناژن به عنوان اسپانسر طرح حضور پیدا می کند. مجری طرح پروتکل مطالعه بالینی را به سازمان غذا و دارو می فرستند و سازمان پروتکل را برای یکسری داور می فرستند و در نهایت پروتکل مصوب می شود و بعد مجوز کمیته اخالق را هم باید گرفته شود. دارو به شکل blind برای مطالعه بالینی تولید شده و تحویل مجری داده می شود داروی برند نیز برای بیماران باید توسط سیناژن خریداری شود. بیماران را به دو گروه a و b تقسیم می کنند. گروه a داروی برند و گروه b داروی ما را به صورت double blind دریافت می کنند یعنی نه پزشک و نه بیمار و نه آنالیزور هیچ کدام نمی دانند که کدام گروه چه دارویی دریافت کرده اند. بیماران به شکل دوره ای چک می شوند و مجری نتایج شامل عوارض جانبی و اثر بخشی دارو را گزارش می کند. سپس این نتایج را در اختیار اپیدمیولوژیست )متخصص آمار( قرار می دهند این دو گروه نباید به شکل معنادار باهم اختالف داشته باشند. در کل از زمان آغاز ساخت دارو تا تولید و عرضه آن به بازار برای ما کمتر از 1 سال اتفاق نیافتاده است. بخش سوم: سواالت اقتصادی و عمومی تولیدات سیناژن )به ویژه داروها و آنتی بادی های مونوکلونال( تا چه حد موجب صرفه جویی اقتصادی برای کشور شده است.7 مجموع داروهایی که توسط سیناژن و آریاژن در زمینه بیوتکنولوژی تولید شده است سالیانه 056 میلیون دالر صرفه جویی ارزی برای کشور داشته است. 0. تا چه میزان شرکت سیناژن موفق به کارآفرینی شده است ما االن در گروه دارویی 7611 نفر پرسنل داریم. 111 نفر در سیناژن 411 نفر در آریا ژن و بقیه در سایر شرکت های زیر مجموعه درحال انجام فعالیت هستند. 7.با توجه به اهمیت اقتصادی آنتی بادی های مونوکلونال آیا تولید آنها از طرف نهادهای دولتی و یا خصوصی حمایت مالی شده است سالهاست که در کشور ما تنها حمایتی که وجود دارد تسهیالت و وام است. با تصویب قانون حمایت از شرکت های دانش بنیان که الحمداالله در دولت فعلی اجرایی شد 71 سال معافیت مالیاتی برای سیناژن در نظر گرفته شد و ما هزینه مالیات خودمان را بر روی تحقیق و توسعه و یا صادرات سرمایه گذاری کردیم. بعالوه در صندوق نوآوری و شکوفایی یکسری حمایت هایی صورت می گیرد ولی این حمایت ها نیز در قالب وام هایی با بهره %74 است. اگر بخواهیم مثل همه جای دنیا پیش برویم دولت باید یک بودجه ریسک پذیر را برای این موضوع تعیین کند اما متاسفانه هنوز این دید در بخش دولتی و بخش خصوصی وجود ندارد. در واقع حمایت هایی برای شرکت های دانش بنیان وجود دارد اما این حمایت ها برای Startها up کافی نیست. 4. تحریم ها برای شما چه موانعی ایجاد کرده است به طور کلی مشکالت و موانع بر سر راه شما چیست تحریم بسیار صدمه زننده است به خصوص در صنایعTec. High چون این صنایع به ارتباط با دنیا زنده است. در شرایط تحریم ما به سراغ هرجایی می رفتیم. همه از تبعات کار با ما می ترسیدند و خیلی از مواد مورد نیاز برای خط تولید باید به کمک 0 یا 7 خط واسطه خریداری میشد که قیمت ها باالتر می رفت. در نمایشگاه های بین المللی به خاطر تحریم ها به ما غرفه نمی دادند اما واقعیت این است که هنوز هم آثار برجام به شکل ملموس ظاهر نشده است و ما هنوز منتظریم. من می دانم که این کار حقوقی است و زمان می برد و حتما اتفاق می افتد و خوشحالیم که این رویه معکوس شده است. رویکرد دنیا نسبت به ما عوض شده است. ترس قبلی دیگر وجود ندارد و همه امیدوارند که همه چیز در حال درست شدن است. اما باز هم
در دوماه قبل بزرگترین نمایشگاه بین المللی دارو به ما غرفه نداد. ارتباطات و دیپلماسی در صنایع High Tec نقش بسیار مهم و حیاتی دارند. 1. چشم انداز شما برای آینده چیست در واقع ما به دنبال این هستیم که سیناژن را به یک شرکت بین المللی تبدیل کنیم و شرکتی باشد که محصوالت آن نه تنها در بازار منطقه بلکه در بازارهای های اروپا و آمریکا نیز عرضه شود. در حال حاضر دو دارو برای ثبت در اروپا را در دست بررسی داریم. یکی Cinovex و دیگری فاکتور VII آریاژن است. پروسه ثبت در اروپا 1 تا 6 سال طول می کشد و االن حدود 0 سال است که این پروسه را شروع کرده ایم و این فرایند بسیار هزینه بر است چراکه تمامی مطالعات باید از اول در اروپا انجام شود. امیدواریم بتوانیم این مراحل را انجام دهیم اگر این دو محصول وارد بازار اروپا شوند یک قدم جدید برای ورود سایر محصوالت به بازار اروپا خواهد بود. مجموعه ی سیناژن تا چه اندازه با دانشگاه ها همکاری دارد آیا دانشجوها می توانند به عنوان طرح پروژه های پایان نامه ی خود را در مجموعه ی شما انجام دهند.6 تقریبا جواب نه است. چون زیر ساخت و فرهنگ کار درستی بین دانشگاه و صنعت به خوبی تعریف نشده است و ما بستر درستش را نداریم. چون کسانی که وارد مجموعه ما می شوند کامال متعهد به انجام کار در اینجا هستند ما دانشجو را در شرکت نمی پذیریم حتی کار دانشجویی و یا کارآموز نیز در شرکت نمی پذیریم. حدود 71 سال پیش یکی دو تا پروژه مشترک با مراکز تحقیقاتی و دانشگاه ها داشتیم اما به خاطر همان مشکالت فرهنگی و زیر ساختی ما دیگر این گونه پروژه ها و طرح ها را نپذیرفته ایم. باید روی این زمینه در بستر حقوقی فرهنگی و اقتصادی کار شود. در تمام دنیا اساتید دانشگاه به دنبال گرنت هایی از صنعت برای انجام تحقیقات خود هستند. این نشان دهنده این است که تحقیقات این اساتید باید کاربردی باشد و به دنبال برطرف کردن نیازهای صنعت باشد و کار را با کیفیت مدنظر انجام دهد و نباید نسبت به صنعت احساس برتری کند. 1. چه توصیه ای برای دانشجویان رشته های علوم پایه به ویژه ایمونولوژی دارید دانشجو ها هدف مشخصی داشته باشند و بخواهند کار معینی را انجام دهند این کار می تواند آزمایشگاهی تولیدی و یا تحقیقاتی باشد. توصیه من به دانشجویان به خصوص به خانم های دانشجو این است که به کار به عنوان منبع درآمد نگاه نکنند. خانم های امروزه سهم بزرگی از ورودی های دانشگاه ها را به خود اختصاص می دهند و چون به کار به عنوان منبع درآمد نگاه می شود از زمانیکه نیاز مالی ندارد کار را کنار می گذارند و این ضربه بزرگی است و چون سرمایه کشور هدر رفته است. وقتی 11 درصد صندلی دانشگاه ها را خانم ها می گیرند اما 41 درصد نیروی کار مفید هم وارد جامعه نمی شود سیاست گذار تصمیم به سهمیه بندی می گیرد. متاسفانه این وضع در پسرهای جامعه ما هم دیده می شود. ما باید به کار به عنوان یک موضوع جدی و شخصیت اجتماعی نگاه کنیم و باید همیشه در انتهای سال این سوال را از خود بپرسیم که ما در سال گذشته چه کار مفیدی انجام دادیم و باید هر انسان جوابی برای این سوال خود داشته باشد. در کشورما به قدری کار نکرده وجود دارد که اگر فردی بخواهد کار کند نباید به فکر درآمد باشد. مهم نیست چه کاری انجام می دهید اما باید همان کار را با کیفیت باال انجام دهید و انرژی و زمان برای انجام آن بگذارید. روابط عمومي انجمن ایمونولوژي و آلرژي ایران- گروه علمي